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丙肝檢測的弱陽性究竟是不是感染了丙肝?

更新時(shí)間:2023-05-19 08:42:19  推薦指數(shù):

  丙型肝炎病毒(HCV)屬于黃病毒科、丙型肝炎病毒屬,是單股正鏈RNA病毒。我國HCV感染者基數(shù)龐大,HCV抗體陽性率為0.43%,連同高危人群(如90年前后輸血者、單采血漿者、靜脈吸毒者、免疫系統(tǒng)功能受損者等),總共約1000萬感染者。慢性丙型肝炎是導(dǎo)致患肝硬化、肝細(xì)胞肝癌的重要病因(圖1)。近年來,隨著直接抗病毒藥物(DAA)的問世和廣譜、強(qiáng)效DAA治療方案的飛速進(jìn)展,2-3個(gè)月的口服DAA療程后,丙肝治愈率已接近100%。世界衛(wèi)生組織(WHO)也早已提出在2030年全球消除丙型肝炎危害的計(jì)劃。

HCV感染自然進(jìn)程示意圖
圖1 HCV感染自然進(jìn)程示意圖。紅色字體表示人數(shù)。

  一、丙型肝炎——當(dāng)今主要矛盾已發(fā)生轉(zhuǎn)變

  然而,我國仍是一個(gè)發(fā)展中國家,廣大民眾對丙肝的認(rèn)知水平和篩查動(dòng)力仍非常有限,根據(jù)我國疾控中心(CDC)數(shù)據(jù),每年上報(bào)的丙肝患者數(shù)量在20萬左右,即使這些患者全部得到DAA治療并治愈,也僅占總數(shù)的2%;照此速度,很難實(shí)現(xiàn)在2030年完成清除丙肝的目標(biāo)(假設(shè)再?zèng)]有新增的感染者,且現(xiàn)有患者2030年還都健在)。由此可見,身處DAA時(shí)代,主要矛盾已經(jīng)從“如何治療”變?yōu)?ldquo;如何針對不同的群體積極開展篩查”,因?yàn)?,只有篩查出潛在的丙肝患者,才能使其得到及時(shí)的治療并治愈,這是降低我國丙肝疾病負(fù)擔(dān)的最有價(jià)值的第一步。

  二、如何篩查丙肝?

  丙肝病毒感染發(fā)病隱匿,癥狀不典型,往往發(fā)現(xiàn)的時(shí)候,已經(jīng)出現(xiàn)了肝硬化甚至肝癌(圖1),因此被冠以“沉默殺手”的稱號。篩查的重?fù)?dān)落在檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室,須通過檢驗(yàn)方法來篩查和確診丙肝。表1列出的是常見HCV檢驗(yàn)指標(biāo)及其價(jià)值。

現(xiàn)階段HCV檢驗(yàn)標(biāo)志物及臨床意義
表1 現(xiàn)階段HCV檢驗(yàn)標(biāo)志物及臨床意義

  三、HCV抗體篩查面臨的檢驗(yàn)“困局”

  1、抗體“弱陽性”結(jié)果的四大原因

  a、檢驗(yàn)試劑產(chǎn)生的“假陽性”結(jié)果:占“弱陽性”結(jié)果的大多數(shù)

  檢驗(yàn)試劑的靈敏度和特異性都很難做到100%。尤其對傳染病診斷試劑,為降低“漏診”(即“假陰性”)風(fēng)險(xiǎn),廠商就需提高靈敏度;而提高靈敏度,勢必犧牲特異性。國際或國內(nèi)主流的診斷試劑,都只能在靈敏度和特異性之間做出一個(gè)最好的平衡。引申開來講,“弱陽性”的檢驗(yàn)結(jié)果,不局限于HCV抗體,也見于乙肝病毒核心抗體、梅毒螺旋體抗體、HIV抗體,等等,是一個(gè)普遍的難題。這種情形下,被檢測者實(shí)際拿到的是一張“假陽性”抗體報(bào)告單,其體內(nèi)HCV RNA為陰性,未罹患丙肝,更無需DAA治療。

  到底什么樣的結(jié)果是“弱陽性”?國內(nèi)外研究對不同試劑廠家的檢測試劑的“弱陽性”結(jié)果的界值不同。“弱陽性”抗體的個(gè)體中,很少有RNA陽性,因此臨床意義不大。

  降低檢驗(yàn)試劑特異性、產(chǎn)生大量弱陽性抗體結(jié)果的原因很難具體鑒定,可能的因素有:①血清中存在非特異性干擾物質(zhì),例如,樣本未充分凝結(jié)和離心,纖維蛋白會析出,導(dǎo)致假陽性信號的產(chǎn)生;嗜異性抗體也會干擾免疫學(xué)檢測,以及其他未知物質(zhì)等,臨床檢驗(yàn)中我們會注意到,孕婦,老年人、透析患者等群體更容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果。②患者體內(nèi)其他抗體可能非特異性結(jié)合試劑中的HCV抗原片段,導(dǎo)致假陽性。優(yōu)化表位和抗原包被工藝,可能對減少假陽性結(jié)果有一定的幫助。

  b、急性HCV感染(窗口期):臨床能遇到但日趨少見

  和HIV不同,HCV較少通過性傳播;和梅毒螺旋體不同,HCV母嬰傳播的概率也很?。?lt;5%)。血液是丙肝傳播的主要載體。隨著全球?qū)ρ褐破返陌踩芾砣遮厙?yán)格,通過獻(xiàn)血感染HCV的概率已經(jīng)極低,因此,HCV感染經(jīng)血傳播的途徑日趨縮窄,局限于共用注射器的靜脈吸毒、不潔醫(yī)療活動(dòng)等事件。本世紀(jì)以來,我國已有十幾起因?yàn)椴粷嶀t(yī)療行為如透析、靜脈推注治療等引起爆發(fā)性HCV感染。如果能杜絕這些感染源,急性感染病例會趨于罕見,HCV傳播也成為無源之水,無本之木——這就是我們?yōu)楹螌θ蛳麥绫纬謽酚^態(tài)度的原因。但臨床實(shí)踐中我們也發(fā)現(xiàn),HCV感染也不時(shí)發(fā)生在牙科治療,或紋身,或進(jìn)行紋眉等整容手術(shù)的個(gè)體中,提示這個(gè)沉默的殺手并沒有離我們遠(yuǎn)去,愛清潔,愛美,也要注意提防HCV這個(gè)潛在的健康殺手。

  急性丙肝患者可能測不到抗體,因?yàn)镠CV感染的“窗口期”很長,可達(dá)2個(gè)月甚至更長(圖2),但“窗口期”會隨檢驗(yàn)方法靈敏度提高而縮短,若使用靈敏度高的試劑,如化學(xué)發(fā)光試劑,檢測抗體,可能檢測到微量抗體,表現(xiàn)為“弱陽性”抗體結(jié)果。這種結(jié)果為“真陽性”,患者同時(shí)往往伴有高水平的HCV RNA,提示病毒復(fù)制活躍,傳染性強(qiáng)。急性感染HCV后,大約有25%的“幸運(yùn)兒”可以自發(fā)清除病毒(圖1),他們大部分會在6個(gè)月內(nèi)自愈,恢復(fù)健康,因此,可以建議感染者半年后再診治。當(dāng)然,如果患者經(jīng)濟(jì)條件允許,也可以直接使用DAA治愈急性丙肝,以絕后患。

感染各標(biāo)志物檢測的“窗口期”示意圖
圖2 感染各標(biāo)志物檢測的“窗口期”示意圖。
圖源于Transfusion.2009, 49:2454-89。ID-NAT:單管血清/血漿核酸檢測。

  c、感染自發(fā)清除或多年前已經(jīng)治愈:可見到,未來可能會增加

  在HCV高發(fā)地區(qū),一部分感染者可以自發(fā)清除HCV,血清抗體水平逐年降低;丙肝患者經(jīng)過干擾素或DAA治愈后,抗體也會逐年降低,十幾年甚至更久之后,降到一個(gè)相當(dāng)?shù)偷乃?。這兩個(gè)群體,若前來檢測HCV抗體,便更容易得到“弱陽性”結(jié)果,這種結(jié)果并不是試劑的非特異性造成,屬于“真陽性”,但他們體內(nèi)HCV RNA陰性,一般而言,也無需再頻繁檢測任何HCV標(biāo)志物。隨著大規(guī)模丙肝人群使用DAA清除病毒獲得根治,可以想見,多年之后這些個(gè)體因?yàn)槠渌∫蚓歪t(yī),篩查傳染性標(biāo)志物,一大部分會呈現(xiàn)HCV抗體“弱陽性”,持續(xù)給我們檢驗(yàn)人員造成檢驗(yàn)的“困局”。

  d、免疫力低下:可見到,尤其見于血液病、移植、腫瘤等專科醫(yī)院

  干細(xì)胞移植、腫瘤化療、HIV感染者等患者,存在不同程度的免疫缺陷,感染不容易產(chǎn)生HCV抗體,這些特殊人群,即使抗體“弱陽性”,也不能套用表2顯示的弱陽性界值,排除HCV感染。我們實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),一些干細(xì)胞移植術(shù)后的患者,使用國際主流的抗體檢測試劑,得到弱陽性甚至陰性的抗體結(jié)果,但其血清病毒載量都高于105 IU/mL。因此,對這些患者,單純篩查抗體容易漏檢,建議首選RNA作為HCV篩查方法。

  2、檢驗(yàn)人員報(bào)告“弱陽性”,抗體結(jié)果要充分解讀

  根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果在報(bào)告單中,對HCV抗體結(jié)果應(yīng)該進(jìn)行充分的解讀,詳見表3。

抗體弱陽性結(jié)果的報(bào)告和后續(xù)處理建議
表3 抗體弱陽性結(jié)果的報(bào)告和后續(xù)處理建議

  四、HCV RNA:是比抗體更好的方法,但易發(fā)生交叉污染或氣溶膠污染

  HCV RNA是比抗體更好的診斷標(biāo)志物,表現(xiàn)在:

  • 核酸是病毒復(fù)制的直接標(biāo)志物,核酸載量的高低與病毒的復(fù)制活性成正比。
  • RNA適合于早期HCV暴露(窗口期)感染者的篩查,RNA的窗口期僅有數(shù)天。我國2010年開始,逐步推廣獻(xiàn)血員加做HCV RNA篩查,進(jìn)一步減少了因?yàn)榇翱谄诟腥精I(xiàn)血員導(dǎo)致HCV傳播的風(fēng)險(xiǎn)。
  • 免疫缺陷人群,如移植患者、HIV感染者等的丙肝篩查建議首選HCVRNA。
  • RNA也是決定是否開始抗病毒治療、判斷治療效果的最佳指標(biāo)。

  但人無完人,RNA這么一個(gè)優(yōu)良的標(biāo)志物,也有其缺點(diǎn):

  • 操作較為復(fù)雜,對場地、設(shè)備和人員都有較高要求。
  • 目前所有HCVRNA檢測試劑針對的擴(kuò)增片段均為5’-UTR,這段序列在不同病毒株之間高度保守(圖4),極易產(chǎn)生交叉污染和氣溶膠污染,導(dǎo)致假陽性結(jié)果,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致非丙肝患者被當(dāng)作丙肝誤治,需要引起臨床足夠的注意;我們建議RNA陽性、擬進(jìn)行DAA抗病毒治療的患者,治療前應(yīng)重新抽血檢測RNA,結(jié)果仍然為“陽性”后再開始治療。
A.5’端非編碼區(qū)序列;B.NS5序列
A.5’端非編碼區(qū)序列;B.NS5序列。左側(cè)標(biāo)注不同基因型的病毒株的GenBankID。原點(diǎn)表示與參考株核酸序列一致。
圖4 HCV 5’端非編碼區(qū)(5’-UTR)是所有HCV RNA試劑的擴(kuò)增區(qū)域,相比其他區(qū)域,5’-UTR具有極高的保守性。

  五、HCV抗體和RNA檢驗(yàn)結(jié)果的“陰陽性”,關(guān)系:一道排列組合題

  讀懂這道排列組合題的秘訣就是:不管抗體是真陽性還是假陽性,看RNA。RNA陽性提示有病毒復(fù)制,可能需要DAA治療,而RNA陰性則基本排除HCV感染的可能(圖5)。

 HCV抗體和RNA檢驗(yàn)結(jié)果的解讀
圖5 HCV抗體和RNA檢驗(yàn)結(jié)果的解讀

  六、終末期腎病和透析患者的HCV篩查的特殊性

  對于這部分特殊患者群體,需要注意:

  • 終末期腎病患者,丙肝病毒感染率高,腎病和丙肝病毒感染可能互為促進(jìn)因素,所以要更加強(qiáng)調(diào)HCV篩查。
  • 終末期腎病需要透析的患者,也要注意丙肝篩查,因?yàn)槲覈壳暗耐肝鲞^程操作或消毒過程還有待規(guī)范,比歐美和日本等發(fā)達(dá)國家發(fā)生感染的可能性更大,及時(shí)監(jiān)測HCV抗體,能為感染發(fā)生的時(shí)間地地點(diǎn)提供線索??梢允紫群Y查HCV抗體,抗體陽性再查RNA;有條件的醫(yī)院,直接查RNA更好,因?yàn)镽NA窗口期短,可較早提示急性感染,也不受腎病和透析患者免疫狀態(tài)的影響。沒條件測RNA的醫(yī)院,則應(yīng)加強(qiáng)抗體的監(jiān)測頻率。
  • 如前所述,透析患者可能血清中干擾因素眾多,抗體弱陽性結(jié)果無法排除檢驗(yàn)干擾因素,這時(shí)候建議我們不要糾結(jié)抗體結(jié)果到底“真陽”還是“假陽”,直接測RNA才是唯一有效的解決辦法。

  七、結(jié)語

  丙肝已經(jīng)可以較容易被強(qiáng)效的DAA方案所治愈,因此現(xiàn)階段推動(dòng)丙肝篩查是當(dāng)務(wù)之急。丙肝篩查中,讓檢驗(yàn)人員頭痛的“弱陽性”的抗體結(jié)果短期內(nèi)不會減少,反而可能更多,諸多原因造成這種困局,其中最常見的原因是檢驗(yàn)試劑造成的“假陽性”。對“弱陽性”的抗體結(jié)果,不再推薦進(jìn)行抗體免疫印跡確認(rèn)試驗(yàn),而是直接檢測HCVRNA,這是診斷有無病毒活動(dòng)性感染(即丙肝)的最佳標(biāo)志物。在沒有條件開展RNA檢測的地區(qū),對于免疫系統(tǒng)健全、沒有高危感染途徑的個(gè)體而言,“弱陽性”結(jié)果的陽性預(yù)測值極低,診斷價(jià)值不大,不應(yīng)造成被測者的無謂的精神壓力。

  本文來源:檢驗(yàn)醫(yī)學(xué) 楊瑞鋒

丙肝抗體檢測試劑
丙肝抗體檢測試劑

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